Mélanome: causes, symptômes, traitement, stadification et pronostic

Qu'est-ce que le mélanome?

Les mélanomes malins sont des cancers impliquant des cellules spécialisées appelées mélanocytes. Les mélanocytes ont la capacité unique de produire le pigment mélanine et se trouvent dans la peau, les muqueuses, les yeux, les glandes surrénales et le cerveau. Les mélanomes ont une tendance particulière à se propager à des sites distants (métastases) à un stade précoce de croissance et à se développer de manière incontrôlée sur le nouveau site. Cela entraîne des dommages aux organes et finalement la mort. Lorsque le mélanome se propage à partir de son site d'origine, on parle de mélanome métastatique. L’incidence de ce type de cancer a récemment augmenté et c’est la cause la plus fréquente de décès par maladie de la peau.

Quelles sont les causes du mélanome?

Comme la plupart des cancers, la cause du mélanome est l’interaction de facteurs génétiques et environnementaux. Il est généralement admis que les mutations induites par la lumière ultraviolette dans les mélanocytes constituent le facteur environnemental le plus important dans l’induction de mélanomes cutanés. Le fait que ces cancers sont difficiles à produire de manière expérimentale ainsi que leur apparition dans des zones du corps dans lesquelles aucune exposition à la lumière ne se produit ont alimenté une controverse quant à la cause. Les mélanomes ont tendance à se produire sur la peau exposée au soleil chez les individus à peau claire. Par ailleurs, il existe une corrélation entre l'exposition à la lumière solaire définie par la latitude de la Terre et l'incidence du mélanome. Par exemple, le mélanome est beaucoup plus répandu dans les régions ensoleillées, telles que l'Arizona, qu'à Seattle. Environ 20% des mélanomes sont produits par des mutations génétiques héréditaires. Certains de ces gènes ont été identifiés. Le reste semble être dû à des modifications génétiques induites par la lumière ultraviolette (événements mutationnels).

Quels sont les symptômes et les signes de mélanome?

Les mélanomes surviennent le plus souvent sur une peau normale, mais ils peuvent aussi être occasionnellement associés à un naevus bénin (marque de beauté ou tache de naissance). On se souviendra mieux de l’identification des lésions pigmentées potentiellement malignes en utilisant les cinq premières lettres de l’alphabet comme suit:

• A pour asymétrie
• B pour irrégularité à la frontière
• C pour la multiplicité des couleurs
• D pour diamètre supérieur à ¼ de pouce
• E pour évolution (changement) de la taille et / ou de la forme

Les mélanomes peuvent ulcérer et saigner et occasionner des démangeaisons ou des brûlures. En résumé, les mélanomes sont le plus souvent pigmentés, asymétriques en termes de couleur et de forme et ont tendance à s’agrandir ou à se modifier avec le temps. La présence ou l'absence de follicules pileux n'a pas d'importance. L'apparition de ces cancers a abouti à un certain nombre de termes quelque peu déroutants et de portée clinique limitée. Ils comprennent le mélanome à propagation superficielle, le mélanome nodulaire, le mélanome in situ, le mélanome acro-lentigineux et le mélanome du lentigo malin.

Le mélanome métastatique produit des effets dépendant de l’organe touché. Dans le cerveau, cela peut causer des maux de tête et des convulsions. Dans les poumons, il provoque un essoufflement et un malaise. Dans les os, il provoque des douleurs osseuses et des fractures. Cela peut toucher n'importe quelle partie du corps. Bien que rares, les mélanomes peuvent survenir dans des tissus autres que la peau, à n’importe quel site contenant des mélanocytes. Cela comprend les yeux (mélanomes uvéal), les muqueuses (tissus génitaux ou buccaux) et le cerveau.

Quels sont les facteurs de risque de mélanome?

• Avoir la peau claire
• Vivre plus près de l'équateur
• Avoir un grand nombre de nevi (taupes)
• Avoir des antécédents personnels ou familiaux de mélanome
• "Syndrome de naplus dysplasiques", caractérisé par une prédisposition héréditaire à développer de nombreuses et grosses taupes à pigmentation irrégulière
• La présence d'une très grande taupe congénitale (présente à la naissance) (tronc de bain se baignant)

Quand une personne devrait-elle consulter un médecin pour des lésions cutanées suspectes?

Il existe de nombreux types de lésions pigmentées bénignes que l'on trouve normalement sur la peau. Certains sont présents dès la naissance (congénitale) alors que d'autres se développent après la naissance. Communément, ceux-ci sont appelés "moles". Chez les patients plus jeunes, la plupart des lésions pigmentées sont des naevus mélanocytaires composés de mélanocytes bénins se développant dans les nids ou les touffes de la peau. Le nombre moyen de ces lésions est de 30 à 35 par personne chez les races à peau claire. Il n’est pas rare que de telles lésions continuent à se manifester jusqu’à 35 ans. Les personnes plus âgées présentent principalement des lésions pigmentées non mélanocytaires appelées kératoses séborrhéiques, qui apparaissent dans la couche la plus superficielle de la peau et ont tendance à continuer à apparaître pendant la vie adulte. Les lentigènes et les taches de rousseur sont d'autres lésions lentigineuses bénignes qui peuvent être confondues avec le mélanome. Distinguer ces lésions bénignes de plus graves peut être difficile. Toute lésion changeante asymétrique (couleur ou bord), en particulier si elle saigne, est irritée ou symptomatique, doit être examinée par un médecin. Un auto-examen régulier ou un examen par un tiers significatif peut être un atout précieux pour la détection précoce.

Quelles spécialités de médecins traitent et diagnostiquent le mélanome?

Le mélanome primitif localisé est fréquemment diagnostiqué et traité par des dermatologues, des chirurgiens plasticiens et, occasionnellement, des médecins de premier recours. Si le mélanome est plus avancé ou invasif ou s'il présente des signes de métastases potentielles, les médecins spécialisés dans le traitement du cancer avancé (oncologues chirurgicaux et / ou médicaux) sont consultés.

Comment les spécialistes diagnostiquent-ils le mélanome?

Le diagnostic de mélanome est suspecté lorsqu'une lésion cutanée présente tout ou partie des critères décrits dans la section «Symptômes et signes» ci-dessus. Les mélanomes peuvent se développer sur n'importe quelle zone de la peau, y compris

• les paumes
• semelles,
• cuir chevelu, et
• sous les ongles.

Récemment, des dispositifs portables utilisant un grossissement et une lumière polarisée ont été développés, ce qui peut améliorer la détection des lésions pigmentées dangereuses (dermatoscopie). Les lésions suspectes sont enlevées chirurgicalement par le médecin dans son intégralité, si possible, et soumises à un pathologiste expert en interprétation au microscope de la maladie de la peau. Le diagnostic est posé lorsque le pathologiste identifie certaines caractéristiques microscopiques. Parfois, certaines lésions peuvent ne pas présenter des critères suffisants pour être qualifiées de mélanomes, mais peuvent être des lésions "limites". Ensuite, le pathologiste peut suggérer que de telles lésions inquiétantes soient ré-excisées avec une marge de tissu normal entourant le site d’excision.

Si le diagnostic de mélanome est posé, le pathologiste décrira également son épaisseur en millimètres, la profondeur de pénétration dans la peau, en cas d'invasion de nerfs ou de vaisseaux sanguins, et évaluera son activité mitotique. De nouveaux tests moléculaires de l'expression des gènes du mélanome (DecisionDx-Melanoma) pouvant aider à l'identification des tumeurs susceptibles de métastaser à un stade précoce sont maintenant disponibles. Ces tests pourraient aider à orienter les options de traitement.

Un guide d'images sur le cancer de la peau

Comment les médecins déterminent-ils le stade d'un mélanome? Quels sont les traitements pour le mélanome?

Le traitement du mélanome dépend du stade de la maladie au moment du diagnostic. La stadification est une technique souvent utilisée pour classer divers types de cancer en fonction de leur étendue, dans l’espoir que cela aidera le médecin à prévoir le comportement de la maladie et à choisir le meilleur traitement.

• Stade 0: Ce sont des mélanomes qui sont confinés uniquement dans l'épiderme et qui n'ont pas pénétré sous la membrane basale - ce qu'on appelle le "mélanome in situ" ou le lentigo maligna. Les tumeurs minces de ce type doivent être excisées avec des bords de peau normale d'environ 1 cm, si possible. À l'occasion, il peut être difficile d'estimer visuellement l'étendue de ce type de tumeur. Certains chirurgiens en dermatologie préconisent l’utilisation de la chirurgie micrographique avec contrôle des sections congelées (chirurgie de Mohs) en utilisant des colorants spéciaux pour assurer l’élimination complète des tumeurs à marges indistinctes.
• Stade 1: Ces mélanomes (lésions ≤ 1 mm d'épaisseur) ne sont pas métastasés. Les mélanomes de stade 1 ne nécessitent généralement que l'ablation chirurgicale de la tumeur avec une marge de 2 cm de tissu normal. Si la tumeur est ulcérée ou si les cellules se divisent rapidement, la tumeur peut être classée pathologiquement au stade IB.
• Stade II: Ce sont des mélanomes de 1 à 2 mm et peuvent être ulcérés mais sans signe de propagation au-delà de la lésion primaire.
• Stade III: Ce sont des mélanomes de toute épaisseur qui se sont étendus localement à la peau adjacente ou à des ganglions lymphatiques drainants.
• Stade IV: Ce sont des mélanomes qui se sont propagés à des sites distants.

Les tumeurs plus épaisses ou les tumeurs qui semblent s'être propagées à d'autres parties du corps ont un pronostic bien plus sombre. Pour les mélanomes d'épaisseur moyenne (généralement ≥ 1 mm) sans signe de propagation métastatique, une technique appelée biopsie du ganglion sentinelle a été développée, qui est utile pour prédire l'évolution de la maladie. Ceci est réalisé en injectant un traceur radioactif et / ou un colorant sur le site de la tumeur et en le localisant jusqu'aux ganglions lymphatiques locaux qui drainent le site du cancer. Une fois identifiés, ces ganglions lymphatiques sont prélevés et examinés par le pathologiste afin de déterminer s’ils ont été envahis par le mélanome. Le manque d'invasion est un bon signe. Il est souvent souhaitable de soumettre des parties du mélanome à des tests génétiques pour déterminer s’il possède une ou plusieurs mutations susceptibles de le rendre sensible à certains médicaments. Par exemple, les mutations de BRAF et MEK, deux gènes importants de la voie MAPK / ERK (contrôle de la prolifération cellulaire), sont souvent sensibles aux médicaments qui inhibent ces voies. Pour les patients dont les tumeurs ne contiennent pas ces deux gènes mutés, les avancées en immunothérapie, en particulier les inhibiteurs ciblant la protéine 4 cytotoxique associée aux lymphocytes T (CTLA-4), la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) et le ligand de mort programmée 1 (PD-L1) ont montré des chances substantielles de prolonger la vie.

Une fois que le mélanome s'est métastasé en drainant des ganglions lymphatiques régionaux ou en des sites plus distants, les options de traitement deviennent plus compliquées et les bons résultats deviennent moins courants. Ces traitements pour le mélanome métastatique incluent:

• La dissection régionale des ganglions lymphatiques ne semble pas diminuer significativement le taux de mortalité par mélanome, mais elle peut avoir des effets palliatifs.
• Le peginterféron alpha 2-b (Sylatron) semble prolonger les périodes sans mélanome mais ne prolonge pas la survie globale.
• Aldesleukin est une protéine génétiquement modifiée (IL-2) approuvée pour le traitement du mélanome métastatique avancé en 1998. Elle a été supplantée par les immunothérapies plus efficaces énumérées ci-dessous.
• La radiothérapie est utile pour pallier les métastases cérébrales et osseuses.
• Nouvelles options locales et systémiques
  • T-VEC (Imlygic) a reçu l'approbation de la FDA en 2015 est un virus de l'herpès simplex de type 1 génétiquement modifié, conçu pour se répliquer dans les tumeurs, entraînant la rupture des tumeurs (mort cellulaire). Il semble utile dans le traitement des lésions métastatiques locales, en particulier de la peau, mais il n’existe aucune preuve convaincante de son effet sur les métastases distantes d’organes importants.
  • La combinaison Ipi + Nivo (Ipilimumab + Nivolumab) sont des inhibiteurs de points de contrôle qui ont reçu l'approbation de la FDA en 2015 sur la base de l'amélioration des taux de réponse et de la survie sans progression chez les patients précédemment traités. Nivolumab (Opdivo) a été approuvé en 2015 en tant que traitement de première intention pour les patients atteints de mélanome ne présentant pas de mutation positive de BRAF V600. Ils agissent en bloquant la capacité de la cellule de mélanome à supprimer la réponse immunitaire lymphocytaire du patient.
  • Le pembrolizumab (Keytruda), un autre inhibiteur du point de contrôle, a reçu l'approbation en 2014 de démontrer des réponses chez les patients dont la maladie avait progressé après l'ipilimumab et, en cas de mutation de BRAF V600, également un inhibiteur de BRAF.
  • Ipilimumab (Yervoy), un stimulateur des lymphocytes T, a été approuvé en 2011 et a entraîné une amélioration de la survie globale des patients atteints d'un mélanome avancé ou non traité antérieurement.
  • Le vémurafénib et le dabrafenib en association ont montré un taux de réponse tumorale rapide élevé (environ 50%) chez les patients porteurs de la mutation BRAF V600E et une amélioration substantielle de la survie globale.
  • Cobimetinib (Cotellic) et le vémurafénib (Zelboraf) peuvent traiter les personnes atteintes d'un mélanome métastatique ou non résécable à mutation BRAF V600E ou V600K.
  • Le trametinib (Mekinist) et le dabrafenib (Tafinlar) traitent les patients atteints d'un mélanome à un stade avancé de la mutation BRAF V600E ou V600K non résécable ou métastatique.

Ces nouvelles thérapies immuno-stimulantes adjuvantes sont activement étudiées dans le cadre d'essais cliniques. Ils sont associés à un certain nombre d'effets secondaires graves qui peuvent limiter dans une certaine mesure l'application à grande échelle. Il ne s'agit que d'une fraction des options médicamenteuses disponibles pour le traitement du mélanome métastatique. Le choix de la meilleure option nécessite la consultation d'un oncologue médical expérimenté.

Suivi du mélanome

Une fois le mélanome diagnostiqué et traité, il est important que le patient soit examiné régulièrement par un médecin. C'est pour

1. surveiller le patient pour le mélanome métastatique;
2. surveillance des nouveaux mélanomes;
3. diverses modalités de diagnostic sont utilisées pour surveiller l'évolution du mélanome métastatique, y compris la radiographie pulmonaire, la tomodensitométrie, l'IRM et la TEP; et
4. biopsie de masses cutanées suspectes.

Quel est le pronostic du mélanome?

Le pronostic est le plus étroitement lié à l'épaisseur du mélanome telle que mesurée par le pathologiste. D'autres facteurs importants comprennent

• la profondeur de pénétration anatomique,
• ulcération,
• activité mitotique (taux de division cellulaire),
• études d'expression génique, et
• stade du mélanome.

C'est pourquoi il est très important d'éliminer tout le mélanome à son stade le plus précoce afin d'éviter toute possibilité de propagation métastatique et de déterminer l'épaisseur exacte de la tumeur.

De plus, de nouveaux tests génétiques sont disponibles pour aider à prédire la sensibilité d'une tumeur particulière d'un schéma thérapeutique à une variété. Par exemple, les patients dont le mélanome exprime une mutation BRAF sont susceptibles de réagir au vémurafénib et au dabrafenib avec un allongement substantiel de la survie globale. D'autres mutations signifient que les autres médicaments sont plus susceptibles d'être efficaces.

Quels sont les taux de survie au mélanome?

Les taux de survie au mélanome à 10 ans, selon le stade, sont les suivants:

• Stade I: 85% à 96%
• Stade II: 57% à 67%
• Stade III: 24% à 68%
• Stade IV: 10% à 15%

Est-il possible de prévenir le mélanome?

Il est généralement admis que la lumière ultraviolette est la principale cause environnementale de la plupart des mélanomes cutanés. Éviter l'exposition aux rayons ultraviolets en éliminant les bains de soleil (à des fins esthétiques, y compris le bronzage artificiel), en portant des vêtements appropriés et en utilisant des écrans solaires efficaces sont des méthodes prudentes pour prévenir les mélanomes, ainsi que la plupart des autres types de cancer de la peau et de photovieillissement. La prise de compléments contenant au moins 1 000 UI de vitamine D par jour élimine les problèmes de carence en vitamine D.

Pour plus d'informations sur le mélanome

Coalition pour le traitement du mélanome
http://www.melanomacare.org/